今天的《自然》雜志發表一篇荷蘭科學家關于耐藥腫瘤對腫瘤藥物依賴的工作（doi：10.1038/nature24037）。作者發現四種不同BRAF V600E變異惡黑腫瘤細胞用BRAF抑制劑dabrafenib和MEK抑制劑trametinib處理3-5個月后出現耐藥株，但如果突然停止用藥這些耐藥株會大量死亡，說明這些腫瘤細胞對BRAF和MEK抑制劑產生依賴。作者通過CRISPR敲除大量基因發現ERK2是藥物依賴的總設計師。耐藥株恢復BRAF功能會增加ERK2活性，繼而增加轉錄因子JUNB的功能。這又造成另一個轉錄因子MITF控制的多個蛋白表達下降，腫瘤細胞因此從增長狀態變成轉移狀態。使用ERK抑制劑可以降低對BRAF抑制劑的依賴，而藥物依賴的惡黑腫瘤對本來效果一般的化療藥物dacarbazine敏感度大增。這個機制似乎具有普遍性，非小細胞肺癌對EGFR抑制劑依賴也是通過ERK2。

藥源解析

這是生化版的斯德哥爾摩綜合癥，腫瘤愛上腫瘤藥。這個發現一方面說明腫瘤對抗藥物襲擊的防守技術也不怎么優雅，有時慌不擇路選擇的耐藥機制為以后生存埋下隱患。好比被人扎了一刀，為了馬上止血沒把刀拔出就纏上繃帶。血是暫時止住了，但刀也必須留在里面。二是說明耐藥腫瘤和原發腫瘤可能性質已經完全不同。人們常說what doesn’t kill you makes you stronger，但對腫瘤來說似乎有時在抗癌藥圍剿下生存下來是要付出代價的。沒被原發腫瘤放在眼里的藥物（如dacarbazine）對BRAF耐藥腫瘤可能成為一個致命殺手。

幾乎所有的抗癌藥都遲早會出現耐藥，所以搞清楚耐藥后腫瘤的性質對于開發更有效藥物非常重要，當然這也令本來就十分復雜的腫瘤藥物研究更加復雜。現在的臨床前腫瘤細胞都是歷史比較悠久的細胞株，很少有對近期上市新藥、尤其是靶向藥物耐藥的品種。這種在實驗室誘發的耐藥和臨床病人的耐藥又可能不同，這可能令我們失去發現對耐藥株有效藥物的機會。除了用藥后基因、蛋白表達的變化，其它多種因素如不久前講到的腫瘤多樣性、變異速度等性質也直接影響腫瘤藥物的篩選與優化。

這個研究主要使用了體外誘導耐藥，但臨床上也時有對腫瘤藥物依賴報道。兩個月以前Sloan的科學家發現BRAF、MEK、ERK抑制劑三管齊下比次序用藥效果好，而且BRAF過度活躍只有在ERK功能被抑制時候才增加腫瘤細胞的增殖能力。如果ERK功能正常過多的BRAF拷貝對腫瘤細胞增殖反而是個抑制因素，這和今天的這個結果似乎有一定關聯。腫瘤是高度異質性疾病，不僅腫瘤治療要個性化，腫瘤藥物模型也需要進一步細化。